Mimo, że intensywne badania na wirusem AI trwają już od ponad półwiecza wiele zagadnień związanych ze specyficzną odpowiedzią immunologiczną przeciwko temu zarazkowi wciąż wymaga wyjaśnienia. Z licznych badań wiadomo, że u drobiu zasadnicze znaczenie w zabezpieczaniu przed infekcją LPAI i HPAI odgrywają przeciwciała. Natomiast jest niewiele danych na temat mechanizmów odporności typu komórkowego w przebiegu infekcji tym wirusem. Generalnie po zakażeniu wytwarzane są przeciwciała przeciwko białkom powierzchniowym hemaglutyninie (HA), neuraminidazie (NA) i proteinie powierzchniowej M2. Między innymi Zanella i wsp. (1981) wykazali, że swoista odporność w przebiegu influenzy jest zależna od typu hemaglutyniny a w znacznie mniejszym stopniu od neuraminidazy. Cytowani autorzy wykazali, że odporność krzyżowa jest niska nawet po dwukrotnym szczepieniu, potwierdzili również, że szczepionki skuteczne są szczepionki mono (zawierające jeden typ wirusa), jak i poliwalentne (zawierające kilka typów wirusa). Nukleoproteina (NP) i białko strukturalne matriks 1 (M1), pobudzają mechanizmy odpowiedzi humoralnej i komórkowej, ale przeciwciała powstające przeciwko tym wewnętrznym strukturom zarazka nie mają właściwości neutralizujących stąd nie ogrywają bezpośredniej roli w zapewnianiu protekcji.